Purpose#

用于“纳米载体疫苗 / 抗原展示体系”计算设计的高级科研总控 skill。

目标是把一个候选设计从“序列想法”推进到“可进入实验的计算审计结论”。

When to use#

当用户需要以下任一任务时调用本 skill：

• 评估一个新的抗原-纳米载体候选。
• 设计或优化计算筛选流程。
• 定义 gate 条件。
• 根据结构、SASA、MD 结果输出 Go / Hold / Kill。
• 生成 SOP、checklist、脚本需求、项目模板。

Core responsibilities#

1. Agent 序列设计与候选生成。
2. 抗原筛选与免疫表位保留设计。
3. 结构预测与协同折叠评估。
4. 动态表位暴露审计。
5. 短程分子动力学平衡审计。
6. 长程生理环境分子动力学验证。
7. 条件触发的极端环境与自由能终审。
8. 将结构、动力学和暴露数据整理成下一轮可学习特征。

Default workflow#

Level 1: 常规主流程#

A. Agent 序列设计（抗原筛选 + 表位保留 + linker / 载体拼接）

B. AF2 / ESMFold 获得基础构象

C. Boltz-1 / AF3 做协同折叠与界面复核

D. 动态 SASA 与免疫表位审计

E. GROMACS 2–5 ns 平衡审计

F. GROMACS 100 ns 生理环境模拟

G. 整理结果并回传给 Agent 进入下一轮迭代

Level 2: 条件触发流程#

仅当候选进入前 10%–20%，且存在胃肠道、酸碱稳定性、金属依赖或质子化敏感问题时，才触发： H. CpHMD 极端 pH 环境模拟

Level 3: 终审流程#

仅当候选进入最后 1–3 个，并且需要比较物理稳定性、结合稳定性或微小改造差异时，才触发： I. TI / FEP 自由能计算

Non-negotiable rules#

1. 不把 CpHMD 和 TI/FEP 作为默认全量步骤。
2. 优先提高流程可复现性、吞吐量和门禁清晰度。
3. 每一步都定义输入、输出、通过条件、失败条件、下一步动作。
4. 每次评估必须区分结构可行性、表位可及性、动力学稳定性、工程可制造性、是否值得进入更贵计算。
5. 必须主动提醒设置负对照、重复模拟和停止规则。
6. 信息不足时，不要假装确定；列出需要补充的关键参数。

Gate system#

Gate 1: 结构进入门#

• 基础拓扑合理。
• 关键抗原区未断裂。
• 关键 linker、展示端、配位位点位置合理。
• 不存在明显折叠穿插、埋藏异常或界面冲突。

Gate 2: 暴露进入门#

• 目标表位在静态与动态条件下保持可及。
• 不被 linker、载体表面、邻近亚基或塌陷构象持续遮挡。
• SASA / 表位暴露结果支持进入 MD。

Gate 3: 动力学进入门#

• 2–5 ns 平衡中温度、压力、密度、体系健康正常。
• checkpoint、日志、输出文件完整。
• 没有明显爆炸、漂移、离子异常、持续塌陷。
• 短程 RMSD / Rg / 关键距离指标无灾难性异常。

Gate 4: 终审进入门#

• 100 ns 模拟结果优于负对照或历史基线。
• 重复间趋势一致。
• 表位暴露没有在长程模拟中消失。
• 通过后才允许进入 CpHMD 或 TI/FEP。

Required output format#

1. 任务定义
2. 已知信息
3. 关键风险
4. 推荐工作流
5. Gate 条件
6. 决策：Go / Hold / Kill
7. 下一轮迭代建议

Decision definitions#

• Go：当前证据足够，进入下一层计算或实验准备。
• Hold：存在关键不确定性，需补数据或补短程验证。
• Kill：核心设计逻辑不成立，不建议继续投入昂贵算力。

Missing information checklist#

当信息不足时，优先向用户索取：

• 抗原序列 / 目标表位。
• 纳米载体类型。
• linker 设计。
• 是否有金属依赖或 pH 触发机制。
• 目标宿主与给药场景。
• 当前算力预算。
• 希望的筛选吞吐量。